Pochodziła z rodziny ziemiańskiej i z tym środowiskiem była związana także przez pewien czas po zamążpójściu; brała udział w akcjach powstańczych 1863; 1869 osiadła w Grodnie, prowadziła działalność oświatowo-pedagogiczna, m.in. 1879 założyła księgarnię wydawniczą dla popularyzowania myśli pozytywistyczne (1882 zamknięta przez władze). We wczesnej twórczości czołowa przedstawicielka pozytywistycznej literatury tendencyjnej, w licznych powieściach poddała krytyce głównie bezproduktywne życie i obyczaje ziemiaństwa, którym przeciwstawiła mieszczańskie ideały moralne i cywilizacyjne (Pamiętnik Wacławy 1871, Pan Graba 1872, Pompalińscy 1876, Maria 1877); z krytyką feudalnych anachronizmów wiązała ostry protest przeciwko społeczno-obyczajowemu i ekonomicznemu upośledzeniu kobiety (Marta 1873) i poparcie dla asymilacji Żydów (Meir Ezofowicz 1878). Rozczarowanie do haseł pozytywistycznych wyraziło się we wzmożonym krytycyzmie społecznym (opowiadania Z różnych sfer, t. 1–3 1879–82), w przedstawianiu nędzy i wyzysku proletariatu wiejskiego (Niziny 1885), ciemnoty i zabobonu na wsi, prowadzących do zbrodni (Dziurdziowie 1885), w podjęciu problematyki niepodległościowej oraz postępującym antyurbanizmie i idealizacji wsi (Cham 1888). Największym dziełem Orzeszkowowej jest powieść Nad Niemnem (1888, ekranizacja 1939, której negatyw uległ zniszczeniu, oraz 1987), zawierająca epicki, wyidealizowany obraz ówczesnego życia ziemiańsko-szlacheckiego, w którym idea braterstwa szlachty i ludu łączy się z pragnieniem odrodzenia w młodym pokoleniu tradycji powstania styczniowego. Ponadto opowiadania (Widma 1881) i powieści zawierające krytykę narodnictwa i idei socjalistycznej oraz dekadentyzmu (Dwa bieguny 1893), nowele o powstaniu styczniowym (Gloria victis 1910); Pisma zebrane (t. 1–52 1947–53), Listy zebrane (t. 1–9 1954–81), Pisma krytyczno-literackie (1959).